Luísa Ourique Lau/Canabinóides

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Cannabinóides

Diversas pesquisas, mostraram que os efeitos farmacológicos da maconha são mediados por dois receptores, CB1 e CB2. Ambos ativam mecanismos de transdução similares, incluindo a inibição da adenilate ciclase e de canais de Ca2+ do tipo N. O CB1 ocorre no cérebro, onde é responsável por efeitos característicos da cannabis (relaxação, bem-estar, analgesia, aumento da percepção audio-visual, depressão da atividade motora, analgesia e catalapsia) e também no sistema nervoso periférico. Aí, os receptores CB1 são localizados pressinapticamente e sua ativação pode produzir uma supressão da liberação de neurotransmitores. Os principais sintomas da ativação destes receptores são a estimulação do apetite, vasodilatação (particularmente dos vasos conjuntivos), taquicardia e inibição da mobilidade instestinal. Os receptores CB2, até agora, somente foram localizados fora do SNC (sistema nervoso central), principalmente em células do sistema imunológico. Muitos autores relacionam a ativação destes receptores com imunosupressão, efeitos anti-inflamatórios e analgesia associada a processos inflamatórios. Ao contrário dos receptores CB1, pouco se sabe, ainda, sobre este grupo de receptores. Tão logo se fez a descoberta dos receptores cannabinóides e dos cannabinóides endógenos, cientistas do mundo todo passaram a brincar de química orgânica e sintetizar os mais variados agonistas e antagonistas cannabinóides possíveis, para estudar as suas atividades biológicas. Embora o número seja imenso, os agonistas cannabinóides (incluindo os sintéticos) podem ser separados em 4 grandes grupos: não-clássicos, clássicos, aminoalquilindols e eicosanóides. O grupo clássico são os derivados do dibenzopirano - tal como o THC. O grupo não-clássico consiste em substâncias bicíclicas ou tricíclicas, similares ao THC, mas sem o anel pirano. O mais comum é o agonista sintético CP55940. Os demais grupos têm estruturas bastante distintas da do THC.


Endocanabinóides

A existência dos receptores CB1 revelou que no próprio cérebro existe um conjunto de mecanismos especificamente desenvolvidos durante a evolução para interagir com substâncias semelhantes aos canabinóides da maconha, mas de origem endógena. A descoberta desses receptores revelou que o sistema nervoso produz suas próprias "maconhas" para serem utilizadas em circunstâncias e locais cerebrais especificamente precisamente controlados pelo organismo. Em 1992, William Devane e outros pesquisadores na Universidade Hebraica de Jerusalém isolaram do cérebro de porco um composto lipídico que se ligava especificamente aos receptores de CB1 e que produzia efeitos fisiológicos semelhantes ao THC e outros canabinóides sintéticos. Essa molécula recebe o nome convencional de araquidonoiletanolamida em função de sua estrutura química, mas foi batizada por seus descobridores como anadamida, em referencia à palavra anand, que em sânscrito significa "êxtase". A anandamida foi, portanto, o primeiro endocanabinóide identificado. Em 1997, um segundo composto com características semelhantes foi isolado do cérebro de rato, o 2-araquidonoilglicerol, também conhecido como 2-AG. Estudos posteriores demonstraram que a anandamida, embora se ligasse com maior afinidade do que o 2-AG ao CB1 era um ativador apenas parcial deste receptor, assim como o TCH, enquanto que a 2-AG, embora possuísse menor afinidade pelo receptor, existia no cérebro em concentrações até 170 vezes maiores do que a anandamida e atuava como um ativador (agonista) completo de CB1. Isso sugeriu que, em algumas circunstâncias, a anandamida possa funcionar para substituir o 2-AG nos receptores CB1, fazendo um ajuste fino de sua ativação. Ambos endocanabinóides são derivados do ácido araquidônico e de lipídios (gorduras) que constituem a membrana celular. Ao contrário dos outros neurotransmissores, os endocanabinóides não são armazenados em vesículas para serem liberados nas sinapses. Quando sua síntese é estimulada na membrana plasmática dos neurônios, eles ganham acesso ao espaço extracelular e aos receptores CB1 presentes nas membranas de outros neurônios. Uma molécula presente na membrana celular de neurônios limita a permanência dos endocanabinóides no espaço extracelular, transportando-os de volta a interior das células, onde são degradadas. No final da década de 1990 e no início dos anos 2000, descobriu-se que, quando neurônios pré-sinápticos do hipocampo liberam glutamato causando a despolarização de neurônios pós-sinápticos, esses últimos respondiam produzindo endocanabinóides que se ligavam a outros neurônios pré-sinápticos inibitórios, interrompendo ou reduzindo a quantidade de GABA que recebiam. Essa forma de controle de atividade sináptica de neurônios inibitórios existe em outros circuitos do cérebro, e foi denominada tecnicamente "supressão de inibição induzida por despolarização". Nesse processo, os endocanabinóides funcionam como mensageiros retrógrados, já que fazem o caminho oposto ao dos mensageiros normais, ou seja, eles saem dos neurônios pós-sinápticos para afetarem a atividade de neurônios pré-sinápticos. Descobriu-se que um processo semelhante envolvendo ação retrógrada de endocanabinóides causava inibição de neurônios glutamatérgicos pré-sinápticos. Esse mecanismo foi denominado "supressão de excitação induzida por despolarização" Além dos receptores pós-sinápticos de glutamato que funcionam como canais que permitem a passagem de íons, existem também receptores aos quais o glutamato se liga para desencadear seqüências de reações bioquímicas intracelulares que culminam na alteração da atividade sináptica. Esses receptores são chamados receptores metabotrópicos de glutamato e são normalmente localizados no mesmo terminal pré-sináptico de onde o glutamato é liberado. Quando grandes quantidades de glutamato são liberadas, esses receptores são ativados para diminuir a atividade pré-sináptica. Em alguns circuitos, a ativação de receptores metabotrópicos de glutamato também causa a liberação de endocanabinóides, contribuindo para o estabelecimento da depressão de longa depressão.

Regulação hormonal de endocanabinóides no cérebro A liberação de endocanabinóides no cérebro também é controlada por dois tipos de hormônios produzidos na periferia, glicocorticóides e leptina, os quais informam ao cérebro o estado nutricional e fisiológico do organismo. Glicocorticóides são uma classe de hormônios produzidos na glândula adrenal (cortisol no homem, corticosterona nos ratos) que, quando elevados, informam ao SNC que está em curso uma adaptação do organismo a algum tipo de estresse físico, incluindo hemorragia, grande esforço físico, ferimentos ou falta de nutrientes. A percepção pelo cérebro de risco de dano físico, a constatação de uma derrota na disputa de um parceiro sexual, conflitos sociais ou a antecipação de tais problemas são formas de estresse psicológico que também causam aumento nos níveis de glicocorticóides. O outro hormônio envolvido no controle de endocanabinóides no hipotálamo é a leptina, cujos níveis circulantes são reduzidos quando o animal se encontra em jejum. Essa redução funciona como um sinal permissivo para que o SNC desencadeie uma série de adaptações que otimizam o uso das reservas endógenas de energia (gordura e glicogênio) e estimulam a busca por alimentos. Os glicocorticóides e a leptina exercem efeitos opostos sobre a síntese de endocanabinóides no hipotálamo, regulando o equilíbrio fisiológico do organismo (homeostase). Os hormônios glicocorticóides causam a liberação retrógrada de endocanabinóides, suprimindo a excitação pré-sináptica sobre neurônios do hipotálamo. Esse mecanismo de controle sináptico foi denominado "supressão de excitação induzida por glicocorticóides". A leptina, por outro lado, quando em níveis elevados, impede que os glicocorticóides estimulem a síntese de endocanabinóides. Essa interação foi demonstrada em circuitos hipotalâmicos envolvidos na regulação da saciedade e dos níveis sanguíneos de diversos hormônios, incluindo os próprios glicocorticóides, os hormônios da glândula tireóide e os hormônios vasopressina e oxitocina, que participam da regulação do balanço hídrico e do metabolismo. O diálogo entre os glicocorticóides e a leptina funciona, portanto, como um mecanismo sensível ao estado nutricional que coordena a regulação dos hormônios que, por sua vez, regulam a homeostase energética, o balanço de fluidos e a adaptação a diferentes formas de estresse físico e psicológico. Tal coordenação favorece a liberação hipotalâmica de endocanabinóides durante o jejum, o que, em tese, colaboraria para a adaptação ao déficit calórico e ao retardamento da saciedade. Posteriormente demonstrou-se que a oxitocina e hormônio estimulador de melanócito também causam a liberação retrógrada de endocanabinóides no hipotálamo.

A relevância evolutiva do sistema endocanabinóide O sistema endocanabinóide está presente em todos os invertebrados e vertebrados. Nos vertebrados regula funções orgânicas por meio do receptor periférico CB2 e funções neurais através de receptor CB1, que é um dos receptores mais abundantes no cérebro. Estes fatos revelam que do ponto de vista evolutivo o aparecimento do sistema endocanabinóide pode ter sido de extrema importância para o desenvolvimento e viabilidade das espécies. Pode-se dizer que a obtenção de nutrientes, a manutenção da integridade física e do equilíbrio funcional do organismo, bem como a produção de uma prole viável, são as condições mais fundamentais para a preservação da vida. Os animais, precisam aprender a encontrar seus alimentos, seu pares de acasalamento e a fugir de predadores e outros perigos. Dependendo das condições ambientais e das demandas do corpo, ajustes funcionais e comportamentais (que requerem reaprendizado) são necessários para aumentar as chances de cumprir com sucesso essas demandas. Para tanto, é imperativo o engajamento coordenado do SNC com as funções dos órgãos e o metabolismo. A presença ampla dos receptores de canabinóides no organismo e as evidências de que os endocanabinóides são influenciados por hormônios indicam que o sistema endocanabinóide funciona como um dos principais maestros na orquestração das funções vitais, conforme o contexto em que o organismo se encontre. Isso explica porquê a maconha produz efeitos tão complexos e indica o fantástico potencial do sistema endocanabinóide como alvo de novos remédios. Mas também fica evidente quão desafiadora é a tarefa de direcionar os efeitos dos remédios para aspectos específicos do funcionamento do sistema endocanabinóide, de forma a utilizá-los seletivamente.